ביולוגים מבניים מ- MIPT, יחד עם עמיתים מארצות הברית, ערכו שני מחקרים משלימים של קולטני ציסטניל-לוקוטריאן. לתוצאות יש עניין רפואי רב. תרכובות כימיות הנמצאות בשיטת הסינון הווירטואלי יכולות להפוך לתרופות חדשות, שאין כמותן בעולם, לתרופות לאסטמה ולסוגים נדירים של סרטן.
שתי העבודות פורסמו בכתבי העת המדעיים בעלי דירוג גבוה, Nature Scientific Data ו- Biomolecules. קולטני Cystenyl leukotriene (CysLTR) הם חלבוני ממברנה ממשפחת הקולטנים המצמידים חלבון G. בגוף האדם, קולטנים אלה מגיבים לציסטניל -לוקוטריאנים אנדוגניים - חומרי איתות המעורבים בהתפתחות תהליכים דלקתיים.
ישנם שני סוגים של CysLTR (CysLT1R ו- CysLT2R): יש להם כ -40 אחוז הומולוגיה רצפית (במילים פשוטות, 40 אחוז מחומצות האמינו שלהם זהות) וספציפיות שונה במקצת, אך הן מתבטאות באופן שונה בגוף. קולטנים אלה מעורבים בתגובות דלקתיות כגון אסטמה, נזלת אלרגית ומחלות לב וכלי דם.
למרות החשיבות הקלינית, מעט תרופות ידועות כמטרות קולטנים אלה (montelukast, zafirlukast ואחרים). יתר על כן, לתרופות הידועות אין יעילות מספקת במקרים חמורים, והן גם גורמות לתופעות לוואי לא רצויות. ביו -פיסיקאים מ- MIPT תרמו תרומה משמעותית לפיתוח תרופות חדשות.
במאמר הראשון בכתב העת הגדול ביותר Nature Scientific Data, המחברים פרסמו נתונים מבניים עבור שני קולטני ציסטניל-לוקוטריאן, שהושגו על ידי סינכרוטרון סדרתי וקריסטלוגרפיה סדרתית של פמטו-שניות, והציעו שיטות לעיבוד נתונים אלה.
"קריסטלוגרפיה סדרתית היא שיטה מתקדמת לביולוגיה מבנית מודרנית. על ידי איסוף תבנית עקיפה ממספר רב של גבישים, שיטה זו מאפשרת קבלת נתונים מבניים של אובייקטים שבעבר לא היו נגישים לקריסטלוגרפיה מסורתית - למשל, חלבוני ממברנה אנושיים ממעמד GPCR. אנו מקווים כי עבודתנו תיתן תרומה משמעותית לפיתוח אלגוריתמים לשיטות מבניות וביולוגיות מתקדמות ", מעיר ולנטין בורשצ'בסקי, סגן ראש המעבדה למחקר מתקדם של חלבוני ממברנה במכון לפיזיקה וטכנולוגיה במוסקבה.
העבודה השנייה ממשיכה באופן הגיוני את הראשונה. בשל הימצאותם של מבנים תלת-ממדיים של שני קולטני ציסטניל-ליקוטריאן, אפשר היה לחפש חומרים המתנהלים איתם אינטראקציה. בעבודה זו, המחברים, באמצעות מודלים ממוחשבים תלת מימדיים CysLT1R ו- CysLT2R, ערכו חיפוש וירטואלי אחר חומרים המתנהלים איתם אינטראקציה. החיפוש בוצע בשיטת עגינה מולקולרית, כאשר נבדקו כ -680 מיליון תרכובות כימיות אפשריות.
"עיצוב תרופות רציונאלי הוא שיטה מודרנית לפיתוח תרופות, שעל פי הערכות שונות מאיצה את פיתוח התרופות בשלוש שנים בממוצע ומפחיתה את העלות ב 20-30 אחוזים. הקרנה וירטואלית באמצעות מבנים היא שיטה מרכזית בשלב התכנון הראשוני. בעבודתנו, השתמשנו בהצלחה בשיטה זו עבור קולטני CysLT ומצאנו כמה מולקולות שעלולות להבטיח, אך עם זאת, זקוקות לאופטימיזציה נוספת אם נרצה להשתמש בהן באורגניזמים חיים.
חשוב שהצלחנו למצוא מולקולה ש"משביתת "את המוטציה האונקוגנית CysLT2R - היא עלולה להפוך לתרופה למלנומה יובלית", אומרת אלקסי מישין, סגנית ראש המעבדה לביולוגיה מבנית של קולטנים מצמידים חלבון, מוסקבה. המכון לפיסיקה וטכנולוגיה.
כתוצאה מכך, המחברים מצאו 155 תרכובות שעלולות לקיים אינטראקציה עם קולטנים אלה. עבור 139 מהם, האפשרות לקיים אינטראקציה עם קולטני ציסטניל-לוקוטריאן נבדקה בניסוי. מבין התרכובות שנבדקו, עשרה הצליחו להפחית באופן משמעותי את הפעילות של CysLT1R ו- 17 - CysLT2R. מבין התרכובות הללו, שלושת היעילים ביותר עבור כל קולטן נבדקו עוד על ידי החוקרים.
ממצא המפתח של העבודה היה שהמחברים הראו עיכוב כמעט מוחלט של פעילות הצורה המוטנטית CysLT2R (L129Q) על ידי אחת התרכובות שנמצאו. הפעילות של קולטן זה קשורה להתפתחות מלנומה אוולית (סוג נדיר של סרטן עיניים). לפיכך, חוקרים מהמכון לפיזיקה וטכנולוגיה במוסקבה מצאו מספר תרכובות מבטיחות שיכולות להפוך לבסיס של תרופה למלנומה אוולית.