ביופיסיקאים מהמכון למוסיקה לפיזיקה וטכנולוגיה במוסקבה בדקו כיצד תרופות אסתמה פועלות ברמה המולקולרית

קבוצת מחקר מהמרכז לחקר מנגנונים מולקולריים של הזדקנות ומחלות הקשורות לגיל של המכון למוסיקה לפיזיקה וטכנולוגיה במוסקבה בשיתוף עם מדענים מארצות הברית, קנדה, צרפת וגרמניה קבעה את המבנה המרחבי של קולטן CysLT1.

העבודה פורסמה בכתב העת Science Advances. קולטנים מצמידים חלבון G, הנקראים בקיצור GPCR, מקולטנים מצמידים חלבון G, הם מכונות מולקולריות חלבוניות המובנות בתוך הממברנה (הקליפה החיצונית) של תא. CysLT1 הוא קולטן אחד כזה. כל GPCR תופס במיוחד אות מבחוץ ומעביר אותו בתוך התא. האותות יכולים להיות מגוונים ביותר: מפוטונים של אור ועד מולקולות שומן, חלבונים קטנים או שברי DNA. בתוך התא, ההשפעה הנגרמת על ידי הקולטן יכולה להוביל גם לתוצאות שונות: החל מחלוקה או תנועה של התא ועד מותו.

ברור ש"תקשורת הסלולר "הזו היא שלב מרכזי בתפקוד גופנו, ואין זה מפתיע ש- GPCR מעורבים בכל תהליכי גופנו בצורה כזו או אחרת. לכן מעניין למדענים להבין, ראשית, כיצד מסודרים המכונות הביולוגיות הללו, ושנית, כיצד ניתן להשפיע עליהן, מכיוון שכ- 40% מהתרופות הקיימות כיום פועלות על קבוצת חלבונים זו. לשם כך, הביולוגיה המבנית באה לעזרה.

ביולוגיה מבנית היא סינתזה מורכבת של תחומי פיזיקה וביולוגיה שונים: הנדסה גנטית, ייצור חלבון בתנאים מלאכותיים, טיהור חלבון והתגבשות. לאחר מכן מגיעה הפיזיקה. מדענים מאירים מבעד לקריסטלים בעזרת צילומי רנטגן רבי עוצמה ומקבלים דפוס עקיפה ביציאה. עיבוד מתמטי של המידע המתקבל מאפשר לך לברר, בדיוק של כמה אנגסטרים, כיצד נמצאים האטומים במולקולת החלבון המגובשת.

זה דורש מקורות רנטגן רבי עוצמה: סינכרוטרונים או טכנולוגיה חדשה יותר לביולוגים מבניים - לייזרים אלקטרונים חופשיים. בשני המקרים האלקטרונים מואצים למהירויות קרובות האור, ואז בסינכרוטרון הם נעים לאורך מסלול מעוגל וקרוב, ובלייזר אלקטרונים חופשי הם עוברים קטע ארוך של מגנטים המכוונים בניגוד, מסנן.

סנכרוטרונים שימשו בביולוגיה מבנית מאז שנות השבעים, ולייזר אלקטרונים חופשיים בקריסטלוגרפיה של חלבונים - לאחרונה יחסית, החל משנות ה -20, וכבר תרמו כמה מאות מבנים לקהילה המדעית, הודות לקרינה החזקה ביותר שלהם והיכולת להשיג נתוני עקיפה מגבישים בגודל של כמיקרומטר.

בעבודה זו, עובדי המעבדה לביולוגיה מבנית של קולטנים מחוברי חלבון G, המכון לפיזיקה וטכנולוגיה במוסקבה, חקרו את קולטן CysLT1. GPCR זה מעורב בתהליכים דלקתיים וממלא תפקיד חשוב בהתפתחות מחלות אלרגיות, כולל אסתמה, אשר משפיעה כיום על כ -10% מאוכלוסיית העולם. קבוצת ביופיסיקאים מפיסטק הצליחה להשיג מבנה תלת -ממדי מפורט של הקולטן עם שתי תרופות שנקבעו לאסתמה, נזלת אלרגית ואורטיקריה - zafirlukast ו- pranlukast.

קריסטלים עם pranlukast התבררו כגדולים יחסית, באורך 0.3 מ"מ, ונלמדו בסינכרוטרון הצרפתי ESRF בגרנובל, בעוד שקריסטלים עם zafirlukast יכלו לגדול עד כמה מיקרומטר בלבד, ונלמדו בקליפורניה בסטנפורד Free Electron Laser. (LCLS) … עמיתים קנדים סייעו לחקור את התמרת האותות על ידי הקולטן שלנו.

"המבנים האלה, שהתייקרו לנו, הם ללא ספק ייחודיים. מנגנון הפעולה של קולטן CysLT1 מבצע התאמות משלו להבנת תפקוד החלבונים ממשפחת ה- GPCR, וקביעת האזור המחייב של תרופות, zafirlukast ו- pranlukast, יסייע לשיפור נוסף של תרופות לאסתמה: הגברת יעילותן וצמצום תופעות הלוואי ", אמרה אלכסנדרה לוג'ינינה, אחת המחברות, חוקרת, המעבדה לביולוגיה מבנית של קולטנים מחוברי חלבון G, המכון לפיזיקה וטכנולוגיה במוסקבה.